Louie Anderson kommt am 24. März 1953 unter dem vollen Namen Louie Perry Anderson als zehntes von 11 Kindern in St. Paul, Minnesota zur Welt. Nach seinem Abschluss an der "Johnson Senior High" arbeitet der Komiker zunächst als Berater in einem Heim für misshandelte Kinder. Doch der Humor wird ihm in die Wiege gelegt. Immer öfter übernimmt er kleine Auftritte in Comedy-Clubs. 1981 schafft es Louie Anderson schließlich auf den ersten Platz bei der "Midwest Comedy Competition".
Doch der Preis stellt sich als noch wegweisender für seine Karriere heraus, als zunächst angenommen. Henny Youngman, seines Zeichens Host der Veranstaltung und zudem erfolgreicher Komiker, nimmt den jungen Louie unter seine Fittiche, lässt ihn zunächst Einzeiler für sich selbst schreiben und wird zugleich sein Mentor.
1984 kann sich Louie Anderson schließlich sein TV-Debut in der "Tonight Show" mit Johnny Carson auf den Steckbrief schreiben. Damit nimmt seine Karriere als Komiker endgültig Fahrt auf. 1985 wird er für die Serie "Perfect Strangers" gecastet, im Jahr darauf ist er als singender Bote in "Ferris macht blau" zu sehen.
Nach einem eigenen Comedy-Special auf "Showtime" im Jahr 1987 ergattert Louie Anderson eine Rolle in "Der Prinz aus Zamunda". Neben Hollywood-Star Eddie Murphy ist der Komiker als Maurice zu sehen.
1995 kreiert Louie Anderson eine eigene Sitcom, die unter dem Titel "Life with Louie" seine turbulente Kindheit mit zehn Geschwistern und das Leben der Familie zur damaligen Zeit thematisiert. Die Show ist äußerst erfolgreich und der Komiker erhält zwei "Emmy Awards" in der Kategorie "Herausragende Performance in einer Sitcom".
Einem breiten Publikum wird Louie Anderson durch seinen Part in "Family Feud" bekannt. Von 1999 bis 2002 steht er als Moderator der Show vor der Kamera. Zahlreiche Gastauftritte und TV-Specials folgen in den nächsten Jahren.
Ab Januar 2016 ist Louie Anderson in der Rolle der Christine Baskets in der Comedy-Serie "Baskets" zu sehen, für die er im selben Jahr den "Primetime Emmy Award" in der Kategorie "Herausragender Nebendarsteller in einer Comedy-Serie" erhält.
Parallel zu seinen TV-Verpflichtungen tourt der Komiker mit einer eigenen Stand-up-Comedy-Show durch die USA.