Durch den großen musikalischen Einfluss ihrer Eltern studierte die Blondine Musik: Nach ihrem Studium arbeitete Sheryl Crow als Musiklehrerin mit behinderten Kindern. Neben ihrem Job als Lehrerin spielte sie bereits in diversen Amateurbands und konnte sogar erste kleine Erfolge feiern - allerdings noch nicht gleich auf der Bühne, sondern als Sängerin in Radio-Werbespots. Kurz entschlossen zog Crow schließlich in die Weltmetropole Los Angeles um ihre Karriere zu starten, allerdings blieb dieser Versuch erst einmal ohne Erfolg.
Nachdem Weltstar Michael Jackson sie 1987 als Background-Sängerin mit auf seine Welttournee nahm, kam Sheryls Karriere ins Rollen. Wenig später wurde das Plattenlabel "AundM Records" auf die talentierte Sängerin aufmerksam und nahm Sheryl Crow unter Vertrag. Sofort wurde ihr erstes Album aufgenommen, dass allerdings bis heute nicht veröffentlich wurde. Ihr erstes veröffentlichtes Album hingegen entstand einige Jahre später im Zusammenschluss mit anderen Musikern unter dem Namen "Tuesday Night Music Club". Nur zwei Jahre nach Veröffentlichung des Debüts gewann Sheryl Crow drei "Grammy Awards".
Bis Mitte der Neunzigerjahre war Sheryl Crow ein häufiger Gast bei Konzerten der "Rolling Stones": die Band bezeichnet sie liebevoll als ihre kleine Schwester. In ihrem Steckbrief findet sich auch ein Ehrendoktortitel der "Southeast Missouri State University". 2006 erhielt Sheryl Crow die traurige Nachricht, dass sie an Brustkrebs erkrankt sei: Nach einer ausführlichen Erholungsphase nahm die Sängerin ihre Karriere wieder auf und startete neu durch. Und privat? Im Mai 2007 adoptierte Sheryl Crow einen kleinen Jungen namens Wyatt.