Dass Nikki Cox eines Tages ein Fernsehstar werden möchte, weiß sie schon recht früh und so tritt sie mit gerade einmal vier Jahren in verschiedenen Ballettproduktionen und im Fernsehen auf. Im Alter von zehn Jahren gibt sie ihr Debüt als Schauspielerin in der Serie "Mama's Family". Und ist zur gleichen Zeit noch in drei weiteren Filmen zu sehen. Auch in den drauffolgenden Jahren steht sie für diverse Serien als Gastdarstellerin vor der Kamera, darunter "Raumschiff Enterprise" und "Baywatch".
Ihren großen Durchbruch als Schauspielerin hat Nikki Cox mit der Hauptrolle in der Comedy-Serie "Auf schlimmer und ewig". Dort mimt das Starlet in 100 Folgen die begabte und gleichzeitig verführerische Schülerin "Tiffany Malloy". Neben ihrem Engagement in der Sitcom tritt sie auch weiterhin als Gast in anderen TV-Serien auf. 2000 kann sie sich eine weitere Hauptrolle in einer Fernsehserie auf den Steckbrief schreiben: In "Nikki" verfolgt die Protagonistin ihren Traum, Tänzerin zu werden. Zudem ist die Schauspielerin vier Staffeln lang in der Dramedy "Las Vegas" zu sehen.
Nach einer kurzen Verlobung mit Bobcat Goldthwait lernt Nikki Cox am Set von "Las Vegas" Jay Mohr kennen und lieben. Im Dezember 2006 heiratet das Paar. 2011 erblickt der gemeinsame Sohn Meredith Daniel Mohr das Licht der Welt.