Neil McDonough wurde 1966 als jüngstes von sechs Kindern in Dorchester, Massachusetts, geboren. Schon seit der Highschool wusste der Amerikaner mit den irischen Wurzeln, dass er einmal Schauspieler werden möchte, denn dort spielte er in einer Senior-Class-Produktion des Musicals "Yor're A Good Man, Charlie Brown" mit. Nach der Schule entschied er sich, gegen den Willen seines Vaters, für die "Sayracuse University", an der er mit dem Bachelor graduierte. Im College begeisterte er sich zunehmend für Sport, bis heute spielt er Tennis und Golf.
Sein Filmdebüt hat Neal McDonough im Jahr 1990 in dem Film "Darkman". Es folgten eher kleinere Rollen in den 1990er Jahren auf dem Steckbrief des Schauspielers. So war er unter anderem in dem Drama "Das Gift des Zweifels", "Tragödie von Waco" und der Komödie "Angels – Engel gibt es wirklich" zu sehen. Neal McDonough gilt als großer "Star Trek"-Fan und so muss er sich immens gefreut haben, als er 1996 eine Nebenrolle in "Star Trek: Der erste Kontakt" bekam. Größere Bekanntheit erlangte der Schauspieler erst Anfang der 2000er Jahre mit seiner Rolle als Lynn "Buck" Compton in der amerikanischen Miniserie "Band of Brothers". Es folgten zahlreiche Gastauftritte in Fernsehproduktionen wie "Akte X – Die unheimlichen Fälle des FBI", "Profiler" und "Deserate Housewives".
Neal McDonough wurde mit dem "Dramalogue Award" 1991 und dem "Atlantic City Film Festival Award" 2000 ausgezeichnet. Privat ist der Schauspieler seit 2003 mit dem südafrikanischen Model Ruvè Robertson verheiratet.