1978 suchten ein Australier irischer Abstammung und eine Engländerin den idealen Namen für ihren Nachwuchs. Sie entschieden sich für den gälischen Namen "Keir" - ein Name, der Jahre später auf Hollywoods Besetzungslisten zu finden sein sollte.
Der Weg auf besagte Listen begann für Keir O'Donnell an der High School, der "The Bromfield School", wo er erste Theaterkurse belegte. Anschließend führte ihn die Ausbildung als Schauspieler 1996 für vier Jahre an die "The Hartt School of Theatre". Dort durfte sich Keir O'Donnell unter anderem als Romeo in Shakespeares "Romeo und Julia" schauspielerisch beweisen. Im Jahr 2000 ging es für den Schauspieler wieder um Shakespeare – allerdings in einem anderen Stück und an einem anderen Ort: Nach Abschluss seiner Ausbildung öffneten sich für Keir O'Donnell die Vorhänge des "Hartford Stage Co. Regional Theatre", wo er unter anderem einen Part in "Macbeth" übernahm.
Als Keir O'Donnell 2001 nach Los Angeles zog, nahm er eine Karriere in Film und Fernsehen fest ins Visier. Nach einem vielbeachteten Ausflug auf die Bühne des "The Odyssey Theatre" in Los Angeles und verschiedenen Independent-Filmen, erhielt der Schauspieler eine Rolle in dem Kinofilm "Wedding Crasher's". Die überaus erfolgreiche Komödie verschaffte O'Donnell den Kontakt zu seinem Kollegen Vince Vaughn, der ihn auf seine "Wild West Comedy Tour" mitnahm. 30 Tage lang improvisierte Keir O'Donnell daraufhin auf den Bühnen von 30 verschiedenen US-amerikanischen Städten.
Dem Filmgeschäft blieb der Schauspieler mit Auftritten in Filmen wie "Paul Blart: Mall Cop" treu, während sein Steckbrief als Fernsehgesicht sich mit Rollen in "Lost", "CSI" und "The Closer" füllte.