Joe Pesci fing früh damit an, auf der Bühne zu stehen. Als Teenager war er in einer wiederkehrenden Rolle in einer Fernsehsendung zu sehen, trotzdem versuchte sich der Schauspieler später zuerst im selben Job wie seine Mutter: Er wollte Friseur werden. 1976 wagte er mit dem Gangster-B-Movie "Blutiger Zahltag" einen Ausflug vor die Kamera. Seine Hauptrolle sollte sich auszahlen, denn Martin Scorsese und Robert De Niro waren von ihm begeistert und er konnte eine Rolle im biografischen Sportdrama "Wie ein wilder Stier" in seinem Steckbrief ergänzen.
Der Streifen brachte ihm 1981 eine "Oscar"-Nominierung ein. Mit Scorsese und De Niro sollte der Schauspieler noch öfter zusammenarbeiten: In "Es war einmal in Amerika", "In den Straßen der Bronx" und "Der gute Hirte" arbeitete er mit Robert De Niro zusammen und mit Scorseses Gangsterdrama "Good Fellas - Drei Jahrzehnte in der Mafia" gewann er schließlich den "Oscar" als bester Nebendarsteller. Weil er des Öfteren als Bösewicht gebucht wurde, bekam er auch in dem Musikfilm "Moonwalker" von Michael Jackson die Rolle des Gegenspielers verpasst. Allerdings zeigte Joe Pesci, der zu Beginn seiner Karriere schon als Comedian aufgetreten war, dass er durchaus auch alberne Rollen spielen konnte: Bewiesen hat er das vor allem in "Kevin - Allein zu Haus" und "Kevin - Allein in New York" als trotteliger Einbrecher.
Auch in der Actionreihe "Lethal Weapon" zeigte Joe Pesci komödiantisches Talent. 1999 verkündete er dann seine Pensionierung vom Filmgeschäft, mit "Love Ranch" neben Helen Mirren meldete sich der Schauspieler 2010 aber zurück: Der Film ist natürlich ein amerikanisches Gangster-Drama.