Joan Cusack wurde im Jahr 1962 als zweites von fünf Kindern in New York City geboren, wuchs jedoch in Evanston, Illinois, auf. Über ihre Kindheit ist wenig bekannt, die Studienzeit verbrachte die junge Schauspielerin aber an der "University of Wisconsin-Madison".
1980 debütierte die damals 18-Jährige in einer Nebenrolle im Film "Cutting Loose". Im selben Jahr konnte sie eine weitere Rolle in "My Bodyguard" auf ihrem Steckbrief verbuchen. Es folgten eine Reihe weiterer Filme, in denen sie in den 1980er Jahren brilliert. Erste größere Aufmerksamkeit erhielt sie in den USA zwischen 1985 und 1986 als wiederkehrender Charakter "Salena" innerhalb der Show "Saturday Night Live". Nur zwei Jahre später gelang Joan Cusack der internationale Durchbruch an der Seite von Harrison Ford und Melanie Griffith. Für ihre Rolle in "Die Waffen der Frauen" erhielt sie einen "American Comedy Award", außerdem wurde sie für den "Oscar" nominiert.
Es folgten zahlreiche Filmrollen in Komödien wie "Toys – Tödliches Spielzeug", "Nine Months" oder "Die Braut, die sich nicht traut". Für ihre Darstellung in der Romantikkomödie "In und Out" folgte eine weitere "Oscar"-Nominierung und sechs weitere Filmpreise. In den 2000er Jahren arbeitete Joan Cusack neben ihrer Filmarbeit auch als Synchronsprecherin - unter anderem ist die Schauspielerin in der "Toy Story"-Filmreihe und "Milo und Mars" zu hören. Privat ist Joan Cusack seit 1993 mit Richard Burke verheiratet. Das Paar hat zwei Söhne.