Domhnall Gleeson ist der älteste von vier Söhnen des Schauspielers Brendon Gleeson. Geboren in Dublin besucht er das dortige "Institute of Technology" und beginnt ein Studium der Media Arts, das er als Bachelor abschließt. Sofort danach beginnt er, als Regisseur an seinen ersten Drehbüchern für Film und Theater zu arbeiten. Einen seiner ersten Auftritte vor der Kamera hat Domhnall Gleeson 2006 gemeinsam mit seinem Vater in dem Streifen "Studs".
Es folgen weitere Rollen in "Boy Eats Girl" und dem Kurzfilm "Six Shooter" - letzterer wird mit einem "Academy Award" ausgezeichnet. Außerdem ist Domhnall Gleeson als Schauspieler in der Fernsehserie "The Last Furlong" auf dem irischen Sender RTÉ zu sehen und tritt als gerade mal 23-Jähriger in der Broadway-Show "The Lieutenant of Inishmore" auf. Für diesen Part wird er sogar für einen "Tony Award" nominiert.
Zwischen 2007 und 2008 kann Domhnall Gleeson Auftritte an großen Theatern auf seinem Steckbrief verbuchen. Dazu gehören die Charles Dickens-Inszenierung "Great Expectations" von Hugh Leonards, für die Kritiker den Schauspieler lobend erwähnen, sowie das Stück "American Buffalo" von David Mamet.
Anfang 2009 kehrt Domhnall Gleeson - wenn auch zunächst widerwillig - an der Seite seines Schauspieler-Vaters Brendon vor die Kamera zurück. Ihm hat er seine Rolle als Bill Weasley in den beiden Teilen von "Harry Potter und die Heiligtümer des Todes" zu verdanken. Er zögert zunächst, will die Rolle nicht annehmen, da er sie nur durch seinen Vater bekommen hat. Schließlich willigt er aber doch ein. Im selben Jahr tritt Domhnall in "Kopfgeld - Perrier's Bounty" erneut zusammen mit seinem Vater auf.