Am 15. Mai 1978 in Queens, New York, geboren, wuchs David Krumholtz in einer armen jüdischen Familie auf. Seine Schauspielkarriere startete er im zarten Alter von 13 Jahren, allerdings mehr zufällig als absichtlich, als er auf gut Glück mit einem Freund zum Vorsprechen für ein Broadway-Stück ging. Ehe er sich versah, erhielt er einen Part in "Conversations with my father", ohne vorher überhaupt Schauspielerfahrung gehabt zu haben.
Von da an lief seine noch junge Karriere fast wie von selbst. Bereits kurz nach seinem Broadway-Debüt bekam er Rollen in Filmen wie "Die Addams Family in verrückter Tradition" und "Hilfe! Jeder ist der Größte". 1994 wurde er mit seiner Rolle als sarkastischer Elf in "Santa Clause" einem größeren Publikum bekannt. Seinen Part wiederholte er acht Jahre später auch in Teil 2.
Dazwischen spielte er in zahlreichen Serien wie "Emergeny Room" und "The Closer" mit und schaffte mit "Der Eissturm" die Abkehr vom reinen Kinderdarsteller. Es folgten Blockbuster wie "10 Dinge, die ich an dir hasse" und Independent-Filme, die ihm viel Lob von den Kritikern einbrachten. Seine wohl größten TV-Erfolg konnte er schließlich in der Erfolgsserie "Numb3rs" verbuchen.
Privat ist der Schauspieler seit 2010 mit der Schauspielerin Vanessa Britting verheiratet. Im darauf folgenden Jahr musste David Krumholtz allerdings einen gesundheitlichen Rückschlag verkraften. Bei ihm wurde Schilddrüsenkrebs diagnostiziert. Der Schauspieler befindet sich seitdem in Behandlung.