David Arquette ist das Jüngste der fünf Arquette-Geschwister, alle arbeiten als Schauspieler. Bei der "Second City Theatre Group" lernte er seinen Beruf, seinen ersten Auftritt hatte er in der Serie "The Outsiders". 1992 bekam er als 21-Jähriger seine erste Hauptrolle im Film "Buffy, der Vampirkiller". Bekannt wurde der Schauspieler allerdings erst vier Jahre später, als er zum Cast der Horrorfilm-Reihe "Scream" gehörte. Arquette spielt darin den Polizisten Dewey. Eigentlich sollte er im Film sterben, doch der Schauspieler war beim Publikum so beliebt, dass die Rolle in allen Scream-Teilen fortgeschrieben wurde.
Während der Dreharbeiten lernte er seine Frau Courteney Cox (bekannt aus der Fernsehserie "Friends") kennen. Die beiden heirateten 1999, fünf Jahre später kam ihre gemeinsame Tochter zur Welt. Mittlerweile hat Courteney sich allerdings von David Arquette getrennt. Der Grund dafür ist wahrscheinlich sein Alkoholproblem. Es taucht immer wieder auf im Steckbrief des Schauspielers. Angeblich trank er schon mit vier Jahren sein erstes Bier. Nach einem Nervenzusammenbruch ließ er sich 2011 selbst in eine Entzugsklinik einweisen. 2013 ist die Scheidung des einstigen Traumpaares offiziell durch.
Neben der Schauspielerei ist David Arquette auch als Regisseur und Komponist tätig. Zwischendurch probierte er sich auch als Wrestler, um für seinen Film "Ready to Rumble" zu werben. Er gewann als absoluter Neuling sogar den Titel als WCW World Heavyweight Champion.