Geboren wurde die blonde Charlène von Monaco in Rhodesien, dem heutigen Simbabwe, doch sie wuchs mit ihren zwei jüngeren Brüdern in der Nähe von Johannisburg in Südafrika auf. Da ihre Mutter Schwimmtrainerin und Profitaucherin war, schloss sich auch Charlene Grimaldi dem Schwimmteam an. Als Mitglied der "Seagulls" gewann sie 1996 die südafrikanischen Schwimmmeisterschaften, 1999 war sie die Gewinnerin der All Africa Games in Johannesburg über 100 Meter Freistil und 100 Meter Rücken. Bei den Olympischen Spielen 2000 auf dem Höhepunkt ihrer Karriere, erreichte sie den fünften Platz im 4x100-Meter-Lagenstaffel. In diesem Jahr lernte sie auch Albert von Monaco, damals noch Erbprinz, bei einem Schwimmwettbewerb in Monaco kennen. Das Paar trat allerdings erst 2006 zum ersten Mal öffentlich auf, in diesem Jahr zog sie auch bei ihm ein. 2007 beendete eine Schulterverletzung ihre Profikarriere frühzeitig.
2010 wurde die Verlobung von Fürst Albert II. und Charlene Wittstock bekannt gegeben, im Sommer darauf fand die adelige Hochzeit statt. Gerüchte über eine Krise überschatteten jedoch das junge Eheglück, allerdings dementierte das Fürstenpaar diese. Für ihre neue Rolle lernte Charlène von Monaco Französisch mit dem monegassischen Dialekt und ließ sich im höfischen Protokoll unterweisen. Außerdem konvertierte sie freiwillig vom protestantischen zum katholischen Glauben.
Die Vegetarierin engagiert sich für diverse gemeinnützige Zwecke, besonders liegt Charlene Grimaldi das Wohl von Kindern am Herzen. Ihre Leidenschaft gilt der modernen Kunst und der südafrikanischen Literatur, ihre Lieblingsdesigner sind Armani und Akris, bei denen Charlene Grimaldi auch des Öfteren in der Frontrow der Fashionshows zu sehen ist. Mit ihrer Anmut und Eleganz ist Charlène von Monaco eine würdige Nachfolgerin von Grace Kelly.