Catherine Anne O'Hara wurde in Toronto in eine große Familie geboren, die ihre Kinder katholisch erzog. Am "Burnhamthorpe Collegiate Institute" absolvierte die Schauspielerin ihre Ausbildung. Ihre Karriere begann Catherine O'Hara dann 1976 in dem Fernsehfilm "The Rimshots".
In den Folgejahren konzentrierte sich Catherine O'Hara mehr auf das Schreiben von Drehbüchern. Von 1981 bis 1982 schrieb sie für die Comedy-Serie "SCTV Network 90". Zusammen mit den anderen Autoren wurde sie dafür 1982 und 1983 für den Emmy nominiert. Für ihr Drehbuch für die Folge "Moral Majority" erhielt Catherine O'Hara 1982 schließlich den begehrten Preis. Doch auch mit ihren Filmrollen konnte Catherine O'Hara Erfolge in ihrem Steckbrief verbuchen: Zusammen mit Jack Nicholson und Meryl Streep spielte die Schauspielerin zum Beispiel in "Sodbrennen" (1986). Vor allem dem jüngeren Publikum ist Catherine O'Hara jedoch als Mutter des kleinen Kevin, verkörpert von Macaulay Culkin, in Erinnerung geblieben, der in "Kevin - Allein zu Haus" (1990) und "Kevin - Allein in New York" (1992) sein Unwesen trieb.
Des Weiteren konnte Catherine O'Hara Preise wie den "American Comedy Award" für ihre Rolle in "Best in Show" (2001) gewinnen. Für ihre schauspielerischen Leistungen in "A Mighty Wind" (2003) wurde Catherine O'Hara mit dem "Seattle Film Critics Award" und dem "Florida Film Critics Circle Award" geehrt.
Mit Tim Burton arbeitete Catherine O'Hara schon in den Filmen "Beetlejuice" (1988), "The Nightmare Before Christmas" (1993) und im Kinofilm "Frankenweenie" (2012) zusammen. Nebenbei sang Catherine O'Hara zusammen mit ihrer Schwester Mary Margaret O'Hara als Duo "Norhern Lights" ihre selbst komponierten Lieder in der TV-Show "The Last Polka" (1985). Seit 1992 ist die Schauspielerin mit Bo Welch verheiratet, mit dem sie zwei Söhne hat.