Caitriona Balfe wächst als eines von sieben Geschwistern in dem irischen Dörfchen Tydavnet auf. Als Jugendliche wird sie beim Spendensammeln im Einkaufszentrum von einem Modelscout entdeckt, zieht schnell erste kleinere Jobs an Land und wird schließlich von der renommierten Agentur "Ford Models" unter Vertrag genommen.
In Paris läuft die spätere Schauspielerin für Designerlabels wie "Chanel", "Givenchy" oder "H&M" – im Jahr 2002 ist Caitriona Balfe sogar Teil der "Victoria's Secret Fashion Show". Ebensogut wie auf dem Laufsteg macht sich das Multitalent vor der Kamera. Als Fotomodel posiert die irische Schönheit für Magazine wie "Vogue" oder "Elle". Auf dem Höhepunkt ihrer Karriere gilt Caitriona Balfe als eines der 20 gefragtesten Models der Welt.
Sie arbeitet zehn Jahre lang als Model, bevor sie die High Heels an den Nagel hängt und beschließt, es als Schauspielerin zu versuchen. Caitriona Balfe zieht von New York nach Los Angeles, um dort Schauspielunterricht zu nehmen. Sie kann Filmrollen in "Super 8", "Escape Plan" und dem Episodenfilm "The Beauty Inside" auf ihrem Steckbrief vermerken. Im September 2013 zieht die Schauspielerin neben Sam Heughan die Hauptrolle in der Serie "Outlander" an Land. In der Romanverfilmung nach Diana Gabaldon spielt sie eine Krankenschwester, die durch eine Zeitreise mitten in den schottischen Highlands des 18. Jahrhunderts landet.