Anna Chlumsky begann ihre Karriere als Schauspielerin bereits im Kleinkindalter, als sie gemeinsam mit ihrer Mutter für TV-Werbespots vor der Kamera stand. Mit nur elf Jahren ergattert die blonde Amerikanerin die Hauptrolle im Teenie-Film "My Girl - Meine erste Liebe", die sie schlagartig auf der ganzen Welt bekannt machte. Nur drei Jahre später folgte das Sequel "My Girl 2 - Meine große Liebe", in dem Anna Chlumsky noch einmal die Rolle der Vada Sultenfuss übernahm und erneut durch die Qualen und Freuden der Teenie-Liebe ging.
Auf den großen Erfolg folgte eine weitere große Rolle im Film "Das Geheimnis des Bärenfelsens" an der Seite der jungen Christina Ricci. Kurz darauf beschloss Anna Chlumsky allerdings, ihre Schauspielkarriere zugunsten ihres College-Abschlusses vorerst auf Eis zu legen. Die inzwischen erwachsen gewordene Schauspielerin machte ihren Abschluss in "International Studies" an der Universität von Chicago und arbeitete daraufhin als Restaurantkritikerin. Erst 2005 stand erstmals wieder ein Filmprojekt auf dem Steckbrief von Anna Chlumsky.
Ab 2007 war die Schauspielerin relativ regelmäßig in kleineren Gastrollen in verschiedenen TV-Serien zu sehen. Anna Chlumsky übernahm Parts in der Crime-Serie "Law und Order" und der US-amerikanischen Sitcom "30 Rock". Auch in der Fernsehserie "Covert Affairs" war sie 2010 in einer Nebenrolle dabei. Ab 2012 war die Schauspielerin als Amy Brookheimer in der Präsidentschafts-Satire "Veep - Die Vizepräsidentin" zu sehen, wofür sie 2013 für einen "Emmy" nominiert wurde. Wer sich immer noch Hoffnungen macht seinem ehemaligen Schwarm das Herz zu stehlen, der wird leider enttäuscht: Anna Chlumsky heiratete bereits im März 2008.