Steve Buscemi hat laut seinem Steckbrief schon alles durch: Nach der High-School arbeitet er in New York als Möbelpacker, verkauft Eis und kämpft als Feuerwehrmann im Viertel Little Italy. Seinen Traum von der großen Schauspielkarriere lässt Steve Buscemi aber niemals aus den Augen. Am renommierten Lee Strasberg-Schauspielstudio nimmt er Unterricht und schon bald steht der Mann mit der unverwechselbaren Physiognomie auf den großen Theaterbühnen. Bei einem seiner Auftritte als Standup-Comedian lernt er seine spätere Frau Jo Andres kennen.
Anfang der Achtziger schafft Steve Buscemi den Sprung auf die Kinoleinwand. Seine erste große Rolle hat der Schauspieler 1986 im Aids-Drama "Abschiedsblicke". Es folgen kleinere Auftritte in TV-Serien wie "Miami Vice" und "L.A. Law". 1990 arbeitet Steve Buscemi im Gangsterfilm "Miller´s Crossing" erstmals mit den Coen-Brüdern zusammen. Fortan nimmt der Schauspieler mit den großen Augen immer öfter seine Paraderolle als schräger Verlierertyp und irrer Psycho an. Seinen Durchbruch schafft Steve Buscemi 1992 in Quentin Tarantinos Regiedebüt "Reservoir Dogs". Für seine Rolle als Mr. Pink erhält der Schauspieler den Independent "Spirit Award". Seitdem gilt er als einer der größten Stars im Independent-Kino.
Seine Zusammenarbeit mit den Coen-Brüdern setzt Steve Buscemi in den neunziger Jahren fort. Als schräger Charakter ist der Schauspieler in den Kultfilmen "Pulp Fiction", "Fargo" und "The Big Lebowski" zu sehen. Dass er nicht nur den skurrilen Loser spielen kann, beweist Steve Buscemi unter anderem in "Con Air" und "Armageddon". Seit September 2010 ist der Schauspieler in der Hauptrolle des korrupten Schatzmeisters Enoch "Nucky" Thompson in der US-Serie "Boardwalk Empire" zu sehen. Seine Darstellung bringt ihm 2011 einen Golden Globe ein.