Selma Blair Beitner wurde 1972 in Southfield, Michigan (USA) geboren. Sie besuchte zunächst die jüdische Hillel Day School in Farmington Hills und wechselte daraufhin auf die private Cranbrook Kingswood School in Bloomfield Hills. Nach der schulischen Ausbildung studierte Blair ab 1990 am Kalamazoo College, wo sie bei Theateraufführungen erste Erfahrungen als Schauspielerin für ihren Steckbrief sammeln konnte. Sie brach das Studium vorzeitig ab und wechselte an die University of Michigan, die sie 1994 mit dem Bachelor of Fine Arts in Fotografie sowie dem Bachelor of Arts in Englisch abschloss.
Blair zog nach New York City um und verfolgte zunächst eine Karriere als Fotografin. Sie erkannte jedoch, dass dieser Beruf am Ende des Tages doch nicht das Richtige ist und schrieb sich an der Stalla Adler Acting School ein. Im Rahmen dieser Schauspielausbildung wurde sie von einem Filmagenten entdeckt. Blair drehte einen Werbespot für ein Theater in Virginia, der als ihr Erstlingswerk gilt. Tatsächlich debütierte die Schauspielerin bereits 1993 in einer Episode der Nickelodeon-Serie "Pete und Pete". Ihre erste Filmrolle spielte Selma Blair in "The Broccoli Theory" von 1996.
Durch "Strong Island Boys", "Brown's Requiem" und "Girl" wurde Selma Blair zunehmend bekannt. Anno 1997 nahm sie an einem Casting für die Hauptrolle in "Buffy - Im Bann der Dämonen" teil, verlor diese jedoch an Sarah Michelle Gellar. Mit ihr stand Selma Blair zwei Jahre später in "Eiskalte Engel" vor der Kamera. Die Rolle der naiven Cecile sollte Blair einen großen Popularitätssprung einbringen. Dafür bekam sie gemeinsam mit Gellar den "MTV Movie Award" für den besten Filmkuss. In den folgenden Jahren wirkte sie unter anderem in "Den Einen oder Keinen", "Friends" und "The Fog" mit.