Zunächst profitierte Cybill Shepherd vor allem von ihrem guten Aussehen: Im Alter von 16 Jahren wurde sie zur "Miss Teenage Memphis" gekrönt und verdiente fortan ihr Geld als Fotomodel. Dass das blonde Mädchen aus Memphis aber noch mehr zu bieten hat als ein schönes Äußeres, befand 1971 der Regisseur Peter Bogdanovic: Er sah in ihr die perfekte Besetzung der weiblichen Hauptrolle seines Films "Die letzte Vorstellung". Cybill Shepherd spielte auch in den Folgejahren für Peter Bogdanovic die Hauptrolle - in seinen Filmen wie "Daisy Miller" und auch privat. Darüber hinaus zeigte sich Shepherd 1972 in der Komödie "The Heartbreak Kid" sowie in Martin Scorsese's Werk "Taxi Driver" 1976. Doch trotz ihrer zahlreichen Hauptrollen wurde Cybill Shepherd in Hollywood nicht als Schauspielerin anerkannt und erhielt mit der Zeit immer weniger Engagements.
Von der Kinoleinwand verstoßen fand Shepherd aber schließlich ihr Glück und ihren Erfolg im amerikanischen TV. Dort konnte sie in den 1980er Jahre mit der Serie "Das Model und der Schnüffler" an der Seite von Bruce Willis die Kritiker überzeugen: Zwei Golden Globes und die Anerkennung der Branche waren der Lohn ihrer Darstellung. Weitere Rollen im Fernsehen folgten: So wirkte die Schauspielerin bei der Sitcom "Cybill" oder der Serie "The L World" mit. In den TV-Filmen "The Story of Martha Stewart" und "Martha Behind Bars" schlüpfte Shepherd in die Rolle der Fernseh-Ikone Martha Stewart.
Neben der Schauspielerei gilt Cybill Shepherd's Leidenschaft der Musik: Acht veröffentlichte Alben finden sich auf dem Steckbrief der Amerikanerin. Auf diesen interpretiert sie vor allem Jazz-Musik. In privater Hinsicht ist die Schauspielerin zweimal verheiratet gewesen und hat drei Kinder auf die Welt gebracht.